Les scientifiques proposent une nouvelle façon de comprendre la génétique de la maladie d’Alzheimer, qui permettrait de considérer que jusqu’à un cinquième des patients seraient atteints d’une forme de la maladie d’origine génétique.
Actuellement, la grande majorité des cas d’Alzheimer n’ont pas de cause clairement identifiée. La nouvelle désignation, proposée dans une étude publiée lundi, pourrait élargir la portée des efforts visant à développer des traitements, y compris la thérapie génique, et affecter la conception des essais cliniques.
Cela pourrait également signifier que des centaines de milliers de personnes rien qu’aux États-Unis pourraient, si elles le souhaitaient, recevoir un diagnostic de maladie d’Alzheimer avant de développer des symptômes de déclin cognitif, bien qu’il n’existe actuellement aucun traitement pour les personnes à ce stade.
La nouvelle classification ferait de ce type de maladie d’Alzheimer l’une des maladies génétiques les plus courantes au monde, ont déclaré des experts médicaux.
“Cette reconceptualisation que nous proposons n’affecte pas une petite minorité de personnes”, a déclaré le Dr Juan Fortea, auteur de l’étude et directeur de l’unité de mémoire de Sant Pau à Barcelone, en Espagne. “Parfois, nous disons que nous ne connaissons pas la cause de la maladie d’Alzheimer”, mais, dit-il, cela signifierait qu’environ 15 à 20 pour cent des cas “peuvent être attribués à une cause, et la cause est dans les gènes”. »
L’idée implique une variante génétique appelée APOE4. Les scientifiques savent depuis longtemps que l’héritage d’une copie de la variante augmente le risque de développer la maladie d’Alzheimer, et que les personnes possédant deux copies, héritées de chaque parent, ont un risque considérablement accru.
La nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Medicine, a analysé les données de plus de 500 personnes possédant deux copies d’APOE4, un pool nettement plus important que dans les études précédentes. Les chercheurs ont découvert que presque tous ces patients avaient développé la pathologie biologique de la maladie d’Alzheimer, et les auteurs affirment que deux copies d’APOE4 devraient désormais être considérées comme une cause de la maladie d’Alzheimer, et non simplement comme un facteur de risque.
Les patients ont également développé la pathologie d’Alzheimer relativement jeunes, selon l’étude. À l’âge de 55 ans, plus de 95 pour cent présentaient des marqueurs biologiques associés à la maladie. À 65 ans, presque tous présentaient des taux anormaux d’une protéine appelée amyloïde qui forme des plaques dans le cerveau, une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Et beaucoup ont commencé à développer des symptômes de déclin cognitif à 65 ans, plus jeunes que la plupart des personnes sans variante APOE4.
“Le point crucial est que ces personnes présentent souvent des symptômes 10 ans plus tôt que les autres formes de maladie d’Alzheimer”, a déclaré le Dr Reisa Sperling, neurologue au Mass General Brigham à Boston et auteur de l’étude.
Elle a ajouté : « Au moment où ils sont récupérés et diagnostiqués cliniquement, parce qu’ils sont souvent plus jeunes, ils présentent davantage de pathologies. »
Les personnes possédant deux copies, connues sous le nom d’homozygotes APOE4, représentent 2 à 3 pour cent de la population générale, mais représentent environ 15 à 20 pour cent des personnes atteintes de démence d’Alzheimer, selon les experts. Les personnes possédant une seule copie représentent environ 15 à 25 pour cent de la population générale et environ 50 pour cent des patients atteints de démence d’Alzheimer.
La variante la plus courante est appelée APOE3, qui semble avoir un effet neutre sur le risque d’Alzheimer. Environ 75 pour cent de la population générale possède une copie d’APOE3, et plus de la moitié de la population générale en possède deux copies.
Les experts de la maladie d’Alzheimer non impliqués dans l’étude ont déclaré que classer la maladie à deux copies comme maladie d’Alzheimer génétiquement déterminée pourrait avoir des implications significatives, notamment en encourageant le développement de médicaments au-delà de l’accent récemment mis sur les traitements qui ciblent et réduisent l’amyloïde.
Le Dr Samuel Gandy, chercheur sur la maladie d’Alzheimer au Mount Sinai à New York, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré que les patients possédant deux copies d’APOE4 étaient confrontés à des risques de sécurité beaucoup plus élevés liés aux médicaments anti-amyloïdes.
Lorsque la Food and Drug Administration a approuvé le médicament anti-amyloïde Leqembi l’année dernière, elle a exigé un avertissement en forme de boîte noire sur l’étiquette indiquant que le médicament peut provoquer « des événements graves et potentiellement mortels » tels qu’un gonflement et des saignements dans le cerveau, en particulier. pour les personnes possédant deux copies d’APOE4. Certains centres de traitement ont décidé de ne pas proposer Leqembi, une perfusion intraveineuse, à ces patients.
Le Dr Gandy et d’autres experts ont déclaré que classer ces patients comme ayant une forme génétique distincte de la maladie d’Alzheimer galvaniserait l’intérêt pour le développement de médicaments sûrs et efficaces pour eux et ajouterait de l’urgence aux efforts actuels visant à prévenir le déclin cognitif chez les personnes qui ne présentent pas encore de symptômes. .
« Plutôt que de dire que nous n’avons rien pour vous, cherchons un essai », a déclaré le Dr Gandy, ajoutant que ces patients devraient être inclus dans les essais à un plus jeune âge, étant donné le début précoce de leur pathologie.
En plus d’essayer de développer des médicaments, certains chercheurs explorent l’édition génétique pour transformer APOE4 en une variante appelée APOE2, qui semble protéger contre la maladie d’Alzheimer. Une autre approche de thérapie génique à l’étude consiste à injecter APOE2 dans le cerveau des patients.
La nouvelle étude présentait certaines limites, notamment un manque de diversité qui pourrait rendre les résultats moins généralisables. La plupart des patients de l’étude étaient d’origine européenne. Bien que deux copies d’APOE4 augmentent également considérablement le risque d’Alzheimer dans d’autres ethnies, les niveaux de risque diffèrent, a déclaré le Dr Michael Greicius, neurologue à la faculté de médecine de l’université de Stanford, qui n’a pas participé à la recherche.
“Un argument important contre leur interprétation est que le risque de maladie d’Alzheimer chez les homozygotes APOE4 varie considérablement selon les différentes ascendances génétiques”, a déclaré le Dr Greicius, qui a co-écrit une étude qui a révélé que les personnes blanches possédant deux copies d’APOE4 avaient 13 fois plus de risque de développer la maladie d’Alzheimer. les Blancs ayant deux copies d’APOE3, tandis que les Noirs ayant deux copies d’APOE4 avaient 6,5 fois plus de risques que les Noirs ayant deux copies d’APOE3.
“Cela a des implications cruciales lorsqu’il s’agit de conseiller les patients sur leur risque génétique de maladie d’Alzheimer fondé sur leur ascendance”, a-t-il déclaré, “et cela parle également de certaines génétiques et biologies encore à découvrir qui sont vraisemblablement à l’origine de cette énorme différence de risque.”
Selon la compréhension génétique actuelle de la maladie d’Alzheimer, moins de 2 pour cent des cas sont considérés comme d’origine génétique. Certains de ces patients ont hérité d’une mutation dans l’un des trois gènes et peuvent développer des symptômes dès la trentaine ou la quarantaine. D’autres sont des personnes atteintes du syndrome de Down, qui possèdent trois copies d’un chromosome contenant une protéine qui conduit souvent à ce qu’on appelle la maladie d’Alzheimer associée au syndrome de Down.
Le Dr Sperling a déclaré que les altérations génétiques dans ces cas alimenteraient l’accumulation d’amyloïde, tandis que l’APOE4 interférerait avec l’élimination de l’accumulation d’amyloïde.
Selon la proposition des chercheurs, avoir une copie d’APOE4 continuerait d’être considéré comme un facteur de risque, et non suffisant pour provoquer la maladie d’Alzheimer, a déclaré le Dr Fortea. Il est inhabituel que les maladies suivent ce modèle génétique, appelé « semi-dominance », avec deux copies d’une variante provoquant la maladie, mais une copie ne faisant qu’augmenter le risque, ont déclaré les experts.
La nouvelle recommandation soulèvera des questions quant à savoir si les personnes devraient se faire tester pour déterminer si elles sont porteuses de la variante APOE4.
Le Dr Greicius a déclaré que jusqu’à ce qu’il y ait des traitements pour les personnes possédant deux copies d’APOE4 ou des essais de thérapies pour les empêcher de développer une démence, “Ma recommandation est que si vous n’avez pas de symptômes, vous ne devriez certainement pas déterminer votre statut APOE.”
Il a ajouté : « Cela ne fera que causer du chagrin à ce stade. »
Il ne sera pas possible de trouver des moyens d’aider ces patients assez tôt, a déclaré le Dr Sperling, ajoutant : « Ces personnes sont désespérées, elles l’ont souvent constaté chez leurs deux parents et ont vraiment besoin de thérapies. »
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